Το 1821, το Σαν Φρανσίσκο έλαβε το πρώτο του όνομα από τους Ισπανούς κατακτητές που βρίσκονταν εκεί και το οποίο ήταν Γέρμπα Μπουένα, ενώ βρισκόταν στην ευρύτερη περιοχή του κράτους του Μεξικό.

Τότε βέβαια ήταν μια μικρή ακόμα πόλη, που είχε πάρει το όνομα ενός λουλουδιού που μπορεί κανείς να βρει στις κοιλάδες του σημερινού πλέον Σαν Φρανσίσκο.

Για αρκετές δεκαετίες, το κομμάτι αυτό της ισπανικής κατοχής θεωρούταν ασήμαντο, όμως λόγω του φυσικού λιμανιού της περιοχής του έκανε ξεκάθαρες τις δυνατότητες του στις τοπικές αρχές, οι οποίες το διεκδικούσαν.

Το 1835 η τότε κυβέρνηση των ΗΠΑ θέλησε να αγοράσει τις εκτάσεις του Σαν Φρανσίσκο με τους Μεξικανούς να αρνούνται την πώληση τους.

Όμως το 1846 και μετά από τον πόλεμο μεταξύ των Αμερικάνων και των Μεξικανών για το Τέξας, οι ΗΠΑ τελικά κατέκτησαν το Σαν Φρανσίσκο. Την επόμενη χρονιά η πόλη πήρε και το όνομα που έχει μέχρι σήμερα, ενώ δυο χρόνια αργότερα, το 1848 ο Μεξικό αποχώρησε και επισήμως από την Καλιφόρνια, παραχωρώντας την κυριαρχία στις ΗΠΑ, σύμφωνα με τη συνθήκη της Γουαδελούπης.

Το Σαν Φραντσίσκο παρέμενε μια μικρή πόλη μόλις 900 κατοίκων, ωστόσο η γεωγραφική του θέση το κατέστησε εμπορικό κέντρο, αλλά και τόπο συγκέντρωσης επίδοξων χρυσοθήρων, με αποτέλεσμα οι κάτοικοι της να φτάσουν τους 36.000 τρία χρόνια αργότερα.

Σήμερα το Σαν Φρανσίσκο αποτελεί την τέταρτη μεγαλύτερη πόλη στην Καλιφόρνια όπως και τη 14η μεγαλύτερη στις Η.Π.Α, με πληθυσμό 802.426, σύμφωνα με καταμέτρηση του 2010. Βρίσκεται στο άκρο της χερσονήσου του Σαν Φρανσίσκο και είναι το κεντρικό σημείο της περιοχής του Κόλπου του Σαν Φρανσίσκο, που έχει πληθυσμό επτά εκατομμύρια. Το Σαν Φρανσίσκο είναι η δεύτερη πιο πυκνοκατοικημένη πόλη της Αμερικής, μετά τη Νέα Υόρκη.